国内外研究现状
国际水平:
人类研究肿瘤的历史由来已久,20 世纪初的诸多发现为当今的肿瘤分子生物学奠定了坚实的基础。例如,Rous肉瘤病毒的发现(1911年)、染色体畸变可以导致肿瘤(1914年)、体外细胞培养技术(1912年)、x-射线诱发突变(1928年)等。1953年,DNA双螺旋结构的确立,使得人们始从分子水平对肿瘤进行研究。20世纪70年代以来,肿瘤分子生物学的研究进展使得人们对恶性肿瘤的复杂性有了更为准确、全面的认识:恶性肿瘤是名符其实的分子病或基因病,它不是一种疾病,而是多达上百种的、各自不同的一类疾病。Hanahan等将肿瘤的发生发展归结为六大事件,即阻止细胞增殖的信号失灵、促进细胞分化的信号失灵、细胞获得持续增殖的能力、逃避凋亡机制、具有侵袭能力及诱导血管生成。已有的研究还表明,1/3肿瘤的发生与吸烟有关。另一个重要的因素是饮食,肿瘤的发生可能与不合理的饮食有关,虽然其确切的机制及在不同肿瘤中的重要性有待进一步研究。其余的因素尚有感染、职业暴露、环境污染等。总之,从病因学角度讲,肿瘤主要是由环境因素及不当的的社会行为所致;所以,肿瘤又是社会病。既然大多数肿瘤是由于环境因素及不当社会行为所致,肿瘤就是可以预防和控制的。1973年,美国尼克松总统签署了“国家癌症法案”(National Cancer Act),即所谓的“癌症大战”(War on Cancer)计划随之启动。30年过去了,虽然“癌症大战”提出的治愈肿瘤的目标尚远未实现,但是,20世纪90年代初,延续上升了半个多世纪美国肿瘤的发生率和死亡率开始呈现下降趋势并一直保持至今,2000年始,其发病总例数亦开始下降。美国肿瘤防治工作取得显著成效主要归因于成功的戒烟、饮食及生活习惯的改善、早诊技术的广泛应用及某些治疗手段的改进。这一结果还表明,肿瘤是可以预防、治疗和控制的。
现代分子生物学研究表明:人类基因组约由10万左右的不同基因组成,这些基因的选择性表达决定了机体整个生命过程,基因表达的变化处于控制生物学调节机制的中心位置。基因表达水平的变化是最根本的变化,也是最敏感的变化,反映了机体特定阶段的生命特征。肿瘤的发生、发展是一个多因素、多基因作用的复杂过程。原癌基因或增殖基因的激活、抑癌基因的失活、突变、凋亡基因的失调以及转移相关基因的作用均可使细胞增殖失控而导致恶性转化、转移,并且不同的病理类型其涉及的肿瘤基因及相关分子亦有所不同。肿瘤是一种基因病,是由多种癌基因抗癌基因参与、多阶段多途径协同作用.近20 年来,由于分子生物学技术的发展,人们从原来注重分析癌细胞本身的生物学特性,开始更注重对正常细胞演变为癌过程中基因水平的分析。认识到细胞癌变及恶性肿瘤发生、发展的根本原因可能在于细胞内部基因结构及表达的异常改变。
蛋白质组 (proteome)由澳大利亚学者Wilkins于1994年首次提出,指一个细胞或一个组织的基因组所表达的全部蛋白质。与基因固定不变的基因组不同,蛋白质组作为相应基因组所表达的产物随时间、地点、环境等条件变化。在同一机体不同的组织和不同细胞中,蛋白质的种类、数量不同;即使同一组织或细胞在不同的发育阶段、生理状态、甚至不同的外界环境下,其蛋白质组也是在不断的变化之中;在病理或治疗过程中,与正常生理过程也不同。因此,蛋白质组是一个动态的概念。虽然目前对蛋白质组学(proteomics)的确切定义仍有不同,但被广泛接受的是:对于机体在特定时期、状态以及环境等条件下所有蛋白质表达形式的研究,即蛋白质组学。其目的是从整体的角度分析机体内动态变化的蛋白质组成成分、表达水平、修饰状态,了解蛋白质之间相互作用和联系,揭示蛋白质功能与生命活动的规律。在肿瘤状态下,某些蛋白质异常表达或修饰,破坏了正常的蛋白质网络联系,从而出现一系列形态和功能改变。在肿瘤研究中,如果蛋白表达水平,转录后修饰无法确定,即使检测到若干基因变异或mRNA异常,仍无法全面认识肿瘤发生、发展、浸润、转移的过程。发现肿瘤过程中蛋白质变化规律、筛选和确定肿瘤特异性标记物,对肿瘤发病机制的探讨,以及早期诊断和有效治疗均具有非常重要的意义,是蛋白组学在肿瘤研究中的中心任务,也是当前肿瘤等人类重大疾病诊断治疗、新药开发最新且最强有力的手段。Klade等探索了应用蛋白组学方法寻找肿瘤相关抗原的可能性,对发现肿瘤发生发展过程中蛋白质变化规律、筛选和确定肿瘤特异性标记物,用于早期诊断和有效治疗均具有非常重要的意义。
在过去的50年里,科学家在肿瘤分子生物学方面进行了大量研究,取得了许多成果,但目前还很难看到这些成就在降低肿瘤的发生或减少肿瘤所导致死亡方面作出的贡献。美国肿瘤学界前不久公布的一项研究证实,自上世纪70年代至今,肿瘤导致的死亡率几乎“纹丝不动”。科学研究成果对于肿瘤防治作出贡献的最大可能将是肿瘤的早期检测和诊断.目前在肿瘤防治中面临着的一个非常重要的问题就是癌前病变问题。几乎所有的实体肿瘤,它的正常细胞发展成侵袭性肿瘤的时候都有一个阶段,这个阶段大约需要10年到30年。癌前病变是发展成肿瘤的一个极其重要的关键阶段,这个阶段的研究必然会在今后的肿瘤防治中起到非常重要的作用。
在新世纪里,人类基因组学、蛋白质组学,以及肿瘤分子生物学的发展,使得肿瘤预防与控制不仅针对群体而且针对个体有可能在临床上实现。例如,筛查和确定高危个体(如SNP的应用)、早期发现肿瘤病变(如蛋白芯片)、个体化治疗(基因芯片和分子靶药物的使用),以及控制感染从而预防癌前病变进展等。
国内水平:
我国正处于由发展中国家高发癌谱向发达国家高发癌谱的过渡时期,可能形成发展中国家与发达国家高发癌谱并存的局面,即肿瘤发病的“双重负担”。新中国肿瘤防治工作始于20世纪50年代后期,在过去的50年间,取得不少成绩。主要有:⑴1973~1975年全人口死因回顾调查及1990~1992年抽样人口死因回顾调查,为制定防治策略及评价防治措施提供了科学依据。⑵在全国10多个地区开展了肿瘤发病及死亡的登记工作,有利于逐步建立全国性肿瘤死亡登记制度及更多地提供发病资料。⑶在全国主要肿瘤的高发现场开展了多学科的综合防治研究,某些肿瘤防治工作颇具特色,达到国际先进水平。如:绒癌的化疗、白血病的分化诱导治疗、食管癌的综合防治研究、鼻咽癌的早诊及病因学研究等。然而,我国肿瘤防治工作中,尚有许多方面未能与国际接轨,亟待改进和完善之处甚多。总体而言,我国肿瘤防治工作尚处于初始阶段,过去诸多努力虽然为全国肿瘤防治工作奠定了基础,甚或使某一地区或某一肿瘤的诊治水平有了提高,但远不足以影响全国肿瘤发生及死亡率的变化。究其原因,首先是由于用于肿瘤预防工作的投入严重不足。全国防办虽曾制定“全国肿瘤防治规划纲要(1986~2000年)”,但并无可行的项目及经费支持保证其实施。我国在肿瘤方面的投入主要用于患者的临床治疗,且以中晚期患者为主,消耗大而收效少,资源利用效率极低。其次,我国虽有全国肿瘤防治领导小组、全国防办以及肿瘤防治网,但一段时期以来不能有效运作,同时也缺乏一个科学、合理、可行并能够分期操作的全国肿瘤防治计划。因此,如何针对我国肿瘤流行情况及发展趋势,有效地制定防治策略以及评价防治措施将缺乏科学依据。根据《国家中长期科技发展规划纲要(2006-2020年)》,包括肿瘤在内的重大疾病防治战略要前移,要把认识和遏制肿瘤的癌前病变列入重要的议事日程。为此,未来的肿瘤防治研究要重视三方面工作,一是建立符合临床客观规律的肿瘤资源库并加以合理利用;二是建立和完善基因、蛋白质及细胞结构和功能快速高通量分析技术平台;三是用集成方式分析基因-染色体-蛋白质-细胞-宿主的综合变化,从分析单基因走向探讨多基因的相互作用。目前我国每死亡5人中,即有1人死于癌症,不仅严重影响劳动人口健康,而且成为医疗费用上涨的重要因素。据有关部门统计,我国每年用于癌症病人的医疗费用高达数百亿元。所以,我国肿瘤防治所面临的形势极为严峻,需要借鉴国际上肿瘤防治的先进经验,彻底改变我国目前肿瘤临床以诊治中晚期病例为主的现状,使有限的卫生资源前移,更有效地用于早期防治肿瘤;从而使恶性肿瘤成为“少发易治”疾病,逐步实现三个阶段的肿瘤防治目标。
整体目标:
1.瞄准西部高发肿瘤(胃癌、食道癌、肝癌、宫颈癌等)防治的国际发展前沿,充分应用临床医学、基础医学、公共卫生等学科的交叉优势,通过项目研究,建立肿瘤学二级学科博士点,建立国内外有重要影响兰州大学肿瘤研究所,并力争部级以上的重点学科,建立一支国内外有影响力肿瘤学的研究队伍。
2.开展中国西部高发肿瘤防治关键性问题的研究,为西部地区乃至全国高发肿瘤的防治提供技术支撑。
3.在学术水平上跻入国际同类研究的先进水平,并在部分领域达到领先水平。
4.努力力争进入国家创新体系,成为国家创新体系的节点,为我校争取更多的国际或国家级研究项目。
建设内容:
1.进行系统的西部高发肿瘤流行病学调查,建立中国西部高发疾病的流行病学数据库
通过项目实施收集中国西部地区主要高发疾病的生物资源,建立以分子生物学、分子遗传学、分子病理学、细胞生物学,基因组学、蛋白组学为方法的肿瘤基础研究平台。开展主要高发肿瘤疾病的基因组学研究,以期发现一些重要的易感基因,为肿瘤防治服务。
2.探索西部高发肿瘤发生的原因和机制,寻找肿瘤早期诊断的优化方案
深入探索其发病机制和建立高发肿瘤的早期防治体系。探索从肝炎到肝硬化再到肝癌的发病过程及机制。研究开发应用于临床早期诊断肿瘤(胃癌、肝癌、宫颈癌)特异的标记物,优化早期诊断肿瘤的方案。
3.探索我国西部高发肿瘤防治工作的优化模式,研究西部主要高发肿瘤防治的综合效果评估体系。
提出我国西部肿瘤一、二级预防的措施,重点筛选鉴定胃癌发展过程中的关键基因和蛋白,使其能够成为肿瘤治疗的分子靶点,并初步筛选出新的2~3种靶向治疗药物。建立肿瘤手术、放化疗、生物免疫、中草药以及包括对肝癌进行肝移植等综合治疗的规范体系;建立肿瘤治疗的随访监控机制和区域性肿瘤综合防治网络体系。
4.建立一支国内外有影响力的肿瘤学研究队伍
与美国、英国、加拿大、日本、澳大利亚等国家的世界著名的大学建立长期稳定的合作关系,选派赴国外进修学习10人,培养硕士生50人,博士生15人。建立肿瘤学二级学科博士点和国内外有重要影响的兰州大学肿瘤研究所,力争部级以上的重点学科,建立一支国内外有影响力肿瘤学的研究队伍,成为国内一流的肿瘤临床,教学,科研基地。 |